Huyền Thoại Runeterra được chơi đấu 1vs1. Mỗi người chơi bắt đầu trận đấu với 4 thẻ được rút ngẫu nhiên từ bộ bài của họ, một nhà chính với 20 máu và không mana. Trước khi trận đấu bắt đầu, mỗi người chơi cũng có tùy chọn để thay đổi bất kỳ trong 4 thẻ đầu tiên khi bắt đầu trận đấu để rút lại ngẫu nhiên từ bộ bài của họ.

Sau khi giai đoạn này kết thúc, cả hai người chơi đều nhận được một viên ngọc mana, một người chơi nhận được xu tấn công (hình thanh kiếm) và người còn lại nhận được xu phòng thủ. Chỉ người chơi có xu tấn công mới có thể tấn công trong vòng này. Sau mỗi vòng, các xu sẽ thay đổi luân phiên giữa các người chơi và mỗi người chơi rút một thẻ ngẫu nhiên từ bộ bài của mình. Khi số lượng vòng tăng lên, số lượng ngọc mana mà mỗi người chơi nhận được cũng tăng lên tối đa là 10. Ở cuối mỗi vòng, bất kỳ ngọc mana nào không được sử dụng đều trở thành ngọc mana phép dự trữ, tối đa là 3. Lượng Mana này chỉ có thể được sử dụng để sử dụng cho thẻ phép.

Để chơi bài, người chơi phải tiêu tốn mana. Có bốn loại thẻ: Tướng, Tùy tùng, Địa điểm vùng và bài phép. Tướng là những quân bài mạnh nhất trong trò chơi, và mỗi tướng sẽ có điều kiện lên cấp riêng, một khi được đáp ứng, sẽ nâng cấp thẻ thành phiên bản mạnh hơn. Tuỳ tùng bao gồm tất cả các thẻ có thể chơi bình thường khác và phép thuật gây ra hiệu ứng khi chơi.

Sau khi chơi, thẻ có thể được đặt về phía trước một lần nữa để tấn công hoặc phòng thủ. Khi tấn công, nếu không có thẻ bài chặn đòn từ đối phương, lá bài sẽ đánh vào nhà chính của người chơi đối phương, gây sát thương tương đương với chỉ số sức mạnh của nó. Nếu thẻ tấn công đối mặt với 1 thẻ chặn, hai thẻ sẽ đánh nhau, gây ra lượng sát thương tương ứng cho nhau. Mỗi thẻ cũng có một chỉ số phòng thủ. Nếu thiệt hại nhận được lớn hơn hoặc bằng chỉ số phòng thủ của thẻ, nó sẽ bị phá hủy. Tấn công một kẻ thù bằng một thẻ bài không gây sát thương cho thẻ tấn công. Mục tiêu của trò chơi là giám máu nhà chính đối phương về 0.